EVOLUCIÓN, BIOMIMÉTICA, DIVERSIDAD, SINERGIA Y COLABORACIÓN: Décadas a la espera de iniciar el control efectivo de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) David Ortega-Paredes1,2.1 Facultad de Ciencias Médicas Enrique Ortega Moreira, Carrera de Medicina, Universidad Espíritu Santo, Samborondón, Ecuador.2 Theoretical Fundamentals Development Environment. Life Symphony Venture. Art Inspired by Science and Technology, ARTIST. Ohio, USA.Puntos Clave • La estrategia antimicrobiana actual garantiza complicar la RAM. • Es posible iniciar estrategias efectivas para combatir la RAM en cualquier momento, de hecho, se pudo iniciar decadas atrás. • Posición actual: El paciente sucumbió por una bacteria multirresistente, un “Superbug”. • En rigor: El paciente sucumbió por una adaptación evolutiva bacteriana generada por el uso de antibióticos como única terapia, de forma irresponsable en industria y medicina. El aporte comunitario fue mínimo y sobre todo debido a ausencia o diseño inefectivo de estrategias sensibilizadoras por parte de academia y gobierno.Comentario En la literatura indexada, con excepción de menciones inconspicuas, el fundamento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) pasa desapercibido. Su valor radica en ser capaz de explicar y predecir, más allá de cualquier duda razonable, a esta importante causa del deterioro en la salud pública. Intriga que, a pesar de su descripción temprana, a la par del descubrimiento de la penicilina, este valioso y simple concepto, no sea identificado, incluso por inteligencias artificiales (IA) diseñadas con este fin. Tomando en consideración que dichas IA, destacan por su eficiencia en tareas retadoras para un ser humano, tales como búsquedas conceptuales, estructuración de revisiones y metaanálisis. Además de contar con credibilidad y ser cada vez más extendido su uso como fuente de consulta.Este principio evolutivo, evoca la famosa frase del biólogo Theodosius Dobzhansky, “Nada tiene sentido en biología si no es a la luz de la evolución” (1988). Enfocando este tan importante tema en términos de evolución, los antibióticos, en su presentación terapéutica, no evolucionan, no se adaptan a los cambios, no dejan descendencia. Simplemente, por tratarse de moléculas que carecen inherentemente de las cualidades de los seres vivos, y entidades virales.Si bien es cierto, in vitro, es posible modificarlos para generar variantes, son estructuras estáticas y lábiles. En contraste, las bacterias, los seres más resilientes, adaptables y diversos, cuentan con una fina modulación de los mecanismos mutacionales. Los cuales, estocásticamente, generan capacidades únicas en cada individuo que por su número y su rápida reproducción, les ha permitido adaptarse a todos los cambios ambientales, incluyendo cinco eventos de extinción a escala global.Su resiliencia se vincula a su capacidad colaborativa. Comparten comunitariamente las adaptaciones exitosas para cada presión selectiva, codificadas en cadenas de ADN, lo cual implica procesos de transferencia horizontal de información, mediados principalmente por elementos genéticos móviles. De esta manera, los integrantes del microbioma bajo cualquier presión selectiva adquieren las “respuestas biológicas” para cada reto. Adicionalmente, un hecho poco difundido; las bacterias, son los ancestros de todos los linajes eucariotas, incluido el ser humano. De hecho, cada una de las células eucariotas en plantas, animales, protozoos y hongos, es el resultado de la colaboración entre bacterias y el linaje de las archaeas (otro linaje procariota, caracterizado por las adaptaciones de sus integrantes a ambientes extremos, por ejemplo: altas temperaturas). Actualmente, los descendientes de las bacterias que protagonizaron este evento endosimbiótico, mitocondria y cloroplasto, son el motor energético de todos los seres vivos compuestos por células eucariotas.Para dimensionar su impacto en nuestra existencia, cada célula de nuestro cuerpo lleva descendientes bacterianos sin los cuales no podríamos sobrevivir. Cada superficie de nuestro cuerpo está cubierta por microbiomas, mayormente poblaciones bacterianas en symbiosis, las cuales, nos brindan protección y servicios metabólicos esenciales. En ausencia de esta colaboración, tampoco podríamos sobrevivir.En relación con los antimicrobianos, estas moléculas se seleccionaron durante el proceso evolutivo bacteriano. Asociadas a sus contrapartes en el sistema toxina-antitoxina, genes anti-suicidas, o su nombre en el contexto médico: mecanismos de resistencia a los antimicrobianos, estos dos elementos acoplados, presentan relevancia biológica en contextos más profundos que la RAM. Han sido esenciales en la misma endosimbiosis. Por tanto, sin RAM y antimicrobianos, la vida distaría de la forma que conocemos, y claramente nuestra especie no constaría en este esquema.En el formato actual para su uso médico, los antibióticos no tienen oportunidad frente a una población bacteriana y su diversidad. El resultado siempre será la selección de la población en favor de los individuos resistentes. Este resultado se repetirá las veces que se intente, y mientras incrementa el volumen y número de diferentes moléculas que se aplique, la respuesta evolutiva incrementará proporcionalmente hasta agotar la batería de moléculas antibióticas útiles disponibles. Dicho arsenal de moléculas antimicrobianas, efectivas contra bacterias y sin acción sobre eucariotas, es muy limitado, debido a sus características, por lo cual, se las ha denominado golden or magic bullets, balas mágicas, haciendo una analogía con una bala que daría en el blanco sin fallar y sin causar daños colaterales. El término fue acuñado en 1907 por Paul Ehrlich. Premio Nobel de Medicina por el desarrollo del salvarsán, considerado el primer quimioterapéutico moderno.El proceso previamente descrito, el cual, compromete la utilidad de los antimicrobianos, se ha llevado a cabo sistemáticamente por décadas, lo que ha conducido al resultado esperado, identificado con anterioridad. De hecho, Alexander Fleming lo expuso al recibir su premio Novel de Medicina, que compartió con Howard Florey y Ernst Boris Chain en 1945. Es decir, la selección de bacterias multirresistentes, extremadamente resistentes y finalmente panresistentes, con el consecuente desarme de la medicina frente a las infecciones bacterianas. Actualmente, con la comunidad pagando la factura en términos de mortalidad, morbilidad y económicos, y con las fracciones más vulnerables de la sociedad en mayor riesgo. Es cada vez más evidente, que no se trata de un problema con fundamentos en los dominios de la medicina. Es evidencia de un problema que implica, al menos, limitaciones para el pensamiento crítico, una moral a conveniencia, autocomplacencia, desinformación intencionada, y empatía por los bienes materiales, comportamientos que se han generalizado en nuestra especie. Durante, al menos 80 años, con escasas pero muy remarcables excepciones, la industria ha priorizado los beneficios económicos, la academia de ciencias ha ignorado la evidencia, y la academia de arte, junto a la comunidad, ha evadido el tema.Trae a la mente la frase del libro Sudden Death de Rita Mae Brown, en ocasiones erróneamente atribuida a Albert Einstein, que versa, “La locura es intentar lo mismo esperando resultados diferentes”. Para complicar el panorama, esta estrategia claramente insostenible, en nuestra comunidad, no ha sido la principal estrategia, sino la única opción disponible para salvaguardar la salud pública, frente a las infecciones bacterianas.Es importante, en este punto, incluir la reversión de la culpa. Actividades como la producción intensiva de animales de abasto, liberan toneladas de antibióticos diariamente, directo al ambiente, produciendo un disturbio ecológico de enormes proporciones, cuyos efectos inmediatos y a largo plazo permanecen desconocidos, mientras se hacen esfuerzos para ignorarlos. No obstante, las campañas de difusión, frecuentemente, se centran en la receta médica. Así como la demonización de las bacterias resistentes, peyorativamente llamadas “Superbugs”, con la consigna de ser peligrosas y culpables de la enfermedad y el fracaso medico, cuando estas bacterias únicamente se adaptaron a las estrategias de aplicación de antimicrobianos. A la vez que se ignora nuestro propio origen y nuestra íntima asociación estricta con este linaje.- Posición actual:El paciente sucumbió por una bacteria multirresistente, un “Superbug”.- Podría ser considerada la opción:El paciente sucumbió por una adaptación evolutiva bacteriana generada por el uso de antibióticos como única terapia, de forma irresponsable en industria y medicina. El aporte comunitario fue mínimo y sobre todo debido a ausencia o diseño inefectivo de estrategias sensibilizadoras por parte de academia y gobierno. Con frecuencia, las aproximaciones actuales siguen la misma línea. En busca de ilustrar este punto, sin intención de desmeritar sus beneficios transitorios, ni su valor en determinados casos.1. En un intento de prolongar la vida útil de los antimicrobianos, se han desarrollado variedad de planes y estrategias para rotar antibióticos en los entornos clínicos. No obstante, sabemos que el resultado será el mismo. Sabemos que los antimicrobianos siempre pierden frente a las bacterias. Sabemos que la diversidad es la estrategia definitiva de resiliencia común a todos los procesos y organismos vivos en la naturaleza. Puede ser conveniente escuchar este fundamento universal, el cual invita a diversificar nuestras opciones terapéuticas, las cuales idealmente deberían ser sinérgicas entre sí y con los antimicrobianos, para de esta manera, generar estrategias dinámicas para un problema adaptable.2. Los abundantes estudios de prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos carecen de hipótesis, y por tanto, son observaciones. La “investigación observacional”, no es un concepto en la búsqueda de soluciones, los conceptos son: observación, o investigación. Dentro de la investigación, el primer paso es la observación, tras la cual, se ubican dos procesos intelectuales cruciales para el desarrollo del conocimiento: la generación de preguntas significativas, y el trazado de un mapa dicotómico de hipótesis hacia las respuestas. En este rigor académico, la investigación observacional aplicada a la RAM, en ocasiones denominada vigilancia epidemiológica, recuerda la obra, “Crónica de una muerte anunciada”, de autoría del premio Nobel de literatura Gabriel García Márquez.3. La introducción de ceftazidima/avibactam, una combinación cefalosporina de tercera generación e inhibidor de Beta-lactamasas, tiene la intención de actuar contra bacterias resistentes a carbapenémicos. Activa contra serín-carbapemenasas, pero no contra metalo-carbapemenasas, ambos mecanismos descritos y coexistiendo en los componentes de la triada One Health, Una Sola Salud, concepto que integra los componentes de nuestro bioma y resalta sus interrelaciones, que en definitiva nos indica que la afectación de cualquier componente del bioma afecta a todo el bioma.A primera vista, previa su introduccion en la práctica clínica, parecería responsable considerar la alta probabilidad de que las variantes de serín-carbapemenasas insensibles a este compuesto, se vuelvan más prevalentes, a la par que se incrementa la prevalencia de las metalo-carbapemenasas. Lo cual, desencadena la diversificación de elementos móviles, ahora con nuevas asociaciones de mecanismos de resistencia y mutantes seleccionados positivamente. Seguida de la liberación de estos elementos y las bacterias portadoras en el ambiente, su dispersión, anclaje de reservorios, y nuevamente su diversificación, Acto seguido, colonizan portadores sanos. Los cuales, tras diseminar estas cepas en la comunidad, inician las infecciones adquiridas en la comunidad, que posteriormente se asocian al cuidado de la salud, en cuadros clínicos con pronóstico reservado, que por su costo motivan una presión económica importante en los sistemas de salud, donde además este antibiótico ya no es una alternativa.Opcionalmente, se puede sugerir como estrategia a la biomimética, concepto que se acopla a este enfoque evolutivo, al basar las soluciones en la observación de la naturaleza y sus estrategias, las cuales, claramente son funcionales y sustentables. Para, tras su comprensión, mimetizarlas y proceder al diseño de aplicaciones. En el contexto de la RAM, la evolución resolvió un problema similar miles de millones de años atrás, disponible en la actualidad, gratuito, natural, seguro, adaptable, la más numerosa y diversa de las entidades biológicas. Por millones en cada superficie de nuestros cuerpos, e incontables en todo el ambiente, que ha regulado poblaciones bacterianas por miles de millones de años, y linaje sin el cual tampoco hubiese evolucionado el ser humano, ni sobreviviríamos actualmente.No obstante, salvo en una corta lista de países, donde por un siglo se han desempeñado como la principal estrategia antimicrobiana. Su desarrollo es muy limitado. Así, los bacteriófagos, virus que infectan exclusivamente bacterias, cumplen con los supuestos de una bala mágica. Sin embargo, solo son una de las opciones sinérgicas con antibióticos, que alcanzan varias decenas en la actualidad. En breve, se han desarrollado, a nivel de investigación, péptidos antimicrobianos, edición genética, enzimas líticas, RNA-antisentido, núcleos calientes, probióticos, mieles, subproductos metabólicos vegetales, defensinas, regulación de microbiomas, una extensa lista de estrategias de la medicina ancestral, vesículas lipídicas, bacteriocinas, terapia con anticuerpos, nanopartículas, entre las más conocidas. En este contexto, el desarrollo de terapias aliadas y su sinergia estratégica, se revela como una necesidad.Este comentario no busca promover sentimientos de intriga o desconfianza hacia ninguno de los actores vinculados a los antimicrobianos. En su lugar, está intencionado a llamar la atención sobre el desarrollo y la búsqueda de terapias aliadas. Por otra parte, la supervivencia y el bienestar de nuestra especie tienen mucha relación con la capacidad potenciada del ser humano, para reaccionar a problemas con soluciones creativas. Este es el momento para poner en funcionamiento esta herencia, y generar soluciones innovadoras, creativas y justas.Cabe destacar que la RAM afecta a todos. Por lo tanto, no es justo que la comunidad quede fuera de la participación, a la espera de que alguien lo solucione. La clave es la diversidad. Cada ser humano tiene una base de datos única en su memoria y, por tanto, puede iterar una solución única. Las bacterias, lo han solucionado todo a base de diversidad y colaboración, incluso orquestaron el desarme de la medicina moderna.Para ilustrar la relevancia de las soluciones generadas en la comunidad, consideremos nuestra historia. En breve, la humanidad ha enfrentado problemas globales en múltiples ocasiones, como la necesidad de cazar. Para lo cual, cada comunidad desarrolló herramientas, trampas y estrategias adaptadas a sus retos y oportunidades específicos. Por lo cual, no sorprende que las formas, materiales y esquemas en herramientas y estrategias, sean diversas. No obstante, la lógica subyacente a su aporte al bienestar comunitario es universal. Lo cual, permitió la resiliencia de nuestra especie, que se describe como una probabilidad directamente proporcional a la diversidad de soluciones, solo efectiva si alcanza la diversidad de la incertidumbre.El mismo principio se aplica al reto global que representa la resistencia a los antimicrobianos. Cada comunidad, al diseñar y aplicar soluciones adaptadas a su contexto, Incrementa su probabilidad de resiliencia y les capacita para integrarse a la colaboración efectiva. Por lo tanto, es esencial valorar la colaboración en la comunidad, que incluye a la academia y a todas las instituciones púbicas y privadas. Las cuales, en rigor de la lógica, son personas de la misma comunidad que comparten empatías y se rigen bajo fundamentos de igualdad, equidad y responsabilidad social.Para concluir:· La diversidad de nuestra especie es la estrategia para desarmar la diversidad bacteriana. · La evolución, biomimética, diversidad, sinergia y colaboración son los fundamentos para cada solución.· Igualdad, equidad y responsabilidad social. son los fundamentos para crear las soluciones. “Nada tiene sentido si no es a la luz de la evolución”, modificación unificadora de la cita de Theodosius Dobzhansky. 1988.
